Per più di tre decenni, methotrexate a basso contenuto di dose (venduto con i marchi Rheumatrex, Trexall, Otrexup e Rasuvo) è stato utilizzato per trattare malattie reumatiche sistemiche.
L’American College of Rheumatology raccomanda il farmaco come agente di prima linea per l’artrite reumatoide (RA); quasi 60 per cento di tutte le persone che vivono con artrite reumatoide sono attualmente su o sono stati sul farmaco, Johns Hopkins Arthritis Center stima. Methotrexate è anche usato per trattare condizioni croniche come psoriasi e artrite psoriasica (PsA), diversi tipi di cancro, ed eczema (dermatite atopica).
Con una lunga storia di utilizzo, methotrexate a basso contenuto di dose non solo ha dimostrato di essere efficace, ma relativamente basso rischio quando si tratta di effetti collaterali. Infatti, la Fondazione Arthritis lo chiama uno dei farmaci per l’artrite più sicuri.
Ancora, studi precedenti hanno dimostrato che basse dosi del farmaco possono spesso produrre lievi effetti collaterali (come nausea e vomito) e talvolta il trattamento può portare a problemi più gravi (come infezioni o cirrosi del fegato).
Una nuova ricerca è più forte di precedenti studi sul Methotrexate
Poiché la maggior parte della ricerca finora è stata osservativa, gli investigatori del Brigham and Women’s Hospital di Boston hanno approfittato dei dati recenti di uno studio randomizzato controllato con placebo di methotrexate per ottenere un quadro più preciso degli effetti collaterali del farmaco.
Lo studio, pubblicato il 17 febbraio 2020, negli Annali di Medicina Interna, ha scoperto che il tasso relativo di qualsiasi evento negativo significativo di salute era del 17 per cento più alto nel gruppo che prende methotrexate rispetto al gruppo che assume placebo.
I risultati sono d’accordo con la precedente ricerca Methotrexate
“Molti dei rischi descritti negli studi osservazionali dei decenni precedenti sono stati confermati dai nostri dati di sperimentazione”, afferma l’autore principale dello studio Daniel H. Solomon, MD, MPH, un reumatologo nella divisione di reumatologia, infiammazione e immunologia presso il Brigham and Women’s Hospital.
“Ora sappiamo molto di più sul profilo dell’effetto collaterale del farmaco più comunemente usato per le malattie reumatiche,” dice. “Questo permetterà ai medici e ai pazienti di avere conversazioni più informate sul fatto che sia il farmaco giusto per loro.”
Un aumento del rischio di cancro della pelle e altri risultati degni di nota
Il Dr. Solomon e i suoi collaboratori hanno basato le loro scoperte sui dati raccolti da 4.786 individui che partecipano al Cardiovascular Inflammation Reduction Trial (CIRT), che è stato condotto per scoprire se il methotrexato a basso contenuto di dose potrebbe essere un mezzo efficace di prevenzione per le malattie cardiache.
I soggetti di studio sono stati randomizzati per ricevere una dose settimanale del farmaco (in media 15 milligrammi) o un placebo. I ricercatori hanno monitorato i soggetti, che avevano in media 66 anni, per circa 23 mesi. Circa 8 partecipanti su 10 erano maschi, che era uno dei fattori limitanti di questa analisi.
I dati non supportano Methotrexate per la riduzione del rischio di malattie cardiache
Anche se lo studio CIRT ha trovato il farmaco per non avere alcun effetto nel ridurre il rischio di eventi cardiovascolari, le informazioni raccolte ancora fornito preziose informazioni sugli effetti collaterali del methotrexate.
Il rischio di cancro della pelle aumenta nelle persone che prendono Methotrexate
Per Salomone, uno dei risultati più sorprendenti è stato che il rischio di cancro della pelle è raddoppiato tra coloro che prendono methotrexate (53 incidenti nel gruppo di farmaci contro 26 nel gruppo placebo).
“Tutti i tipi di cancro della pelle – squamous, basale e melanoma – sono stati aumentati numericamente,” dice.
Anche se il methotrexate è prescritto a dosi più elevate come farmaco antitumorali (il methotrexate ad alta dose ha diversi effetti biologici rispetto al methotrexate a basso contenuto di dose), Salomone teorizza che i farmaci immunosoppressivi (come il methotrexate a basso contenuto di dose) possono predisporre un individuo al cancro della pelle riducendo la capacità del corpo di monitorare le cellule tumorali.
I rischi per lo sviluppo del cancro della pelle possono essere attenuati
Petros Efthimiou, MD, un reumatologo di New York City, sottolinea, tuttavia, che il lieve aumento del rischio di cancro della pelle era precedentemente noto e la maggior parte sono curabili con diagnosi precoce.
“C’è una strategia preventiva ampiamente accettata che raccomanda che tutti gli adulti abbiano un esame annoso da parte dei dermatologi per il controllo delle talpe e il rilevamento del cancro della pelle che mitigherebbe il rischio,” dice.
Costruire una migliore comprensione di un farmaco efficace
Nel complesso, l’indagine ha aggiunto sfumature a molte delle nozioni che i medici hanno già tenuto su methotrexate, secondo Salomone.
Per esempio, cinque dei partecipanti sul methotrexate sono stati successivamente diagnosticati con cirrosi del fegato rispetto a zero nel gruppo placebo. Questo risultato ha eguagliato la ricerca reumatologica pubblicata nel settembre 2017 sul World Journal of Hepatology che ha indicato che il rischio di cirrosi è raro ma leggermente elevato tra coloro che prendono methotrexate. Ecco perché i medici monitorano gli utenti di methotrexate per le anomalie del test del fegato.
La scoperta inaspettata qui è stata che non erano i pazienti che avevano le anomalie più gravi del test del fegato che hanno sviluppato la cirrosi – erano in realtà i pazienti che avevano lievi anomalie epatiche ma li avevano cronicamente, secondo Salomone.
“Un’anomalia potrebbe non essere qualcosa di cui preoccuparsi”, dice, “ma devi seguire attentamente per assicurarti che il paziente non continui ad avere anomalie, ovvero un individuo con cui vorresti perseguire la possibilità di cirrosi attraverso l’imaging o altri test”.
Il rapporto ha anche confermato che l’assunzione del farmaco leggermente aumentato le probabilità di ottenere leukopenia (una riduzione dei globuli bianchi), pancytopenia (bassi conteggi di globuli rossi, globuli bianchi, e piastrine), infezione, problemi gastrointestinali, e problemi polmonari.
Mentre i reumatologi sono alla ricerca di tali problemi, Salomone ha sottolineato che questi eventi sono relativamente poco frequenti, spesso lievi e tipicamente reversibili.
I benefici di Methotrexate sembrano superare i negativi nelle persone con RA
Per Stanford Shoor, MD, reumatologo presso Stanford Health Care e professore clinico di medicina e reumatologia alla Stanford University in California, la ricerca conferma che i benefici del methotrexato a basso contenuto di dose superano i potenziali rischi per la salute.
“Il rischio di progressione verso la disabilità è molto alto nei pazienti con artrite reumatoide in cui un reumatologo prenderebbe in considerazione l’avvio del methotrexate”, dice. “Con il methotrexate, questo rischio di progressione può essere drasticamente ridotto.”
Methotrexate è efficace, stabilito , ma non completamente compreso
I ricercatori sottolineano che lo studio è stato limitato esaminando i dati sui pazienti che non avevano artrite reumatoide o altre malattie reumatiche, quindi i tassi di eventi avversi possono essere diversi se si guardano gli effetti del farmaco solo su quei pazienti. Per creare una sperimentazione che nega il farmaco a un gruppo di pazienti di artrite che potrebbero beneficiare di esso, tuttavia, è praticamente impossibile, se non non etico, secondo Salomone.
L’istruzione, il monitoraggio dei rischi correlati ai farmaci è fondamentale
Dr. Efthimiou suggerisce che i risultati possono aiutare i medici e clienti essere meglio informati del rischio potenziale. Una discussione di questi pericoli può essere incorporata come parte di un programma di monitoraggio supportato ampiamente adottato e basato su prove che consiste in follow-up clinico e test di laboratorio ogni 8-12 settimane.
