Schizofrenia, depressione e disturbo bipolare: caccia genica
Molti anni di ricerca hanno dimostrato che la vulnerabilità alle malattie mentali, come schizofrenia , disturbo bipolare , depressione a esordio precoce , disturbi d’ansia, autismo e disturbo da deficit di attenzione e iperattività, ha una componente genetica. È ormai chiaro che questi disturbi non sono dovuti a un singolo gene difettoso, ma agli effetti congiunti di molti geni che agiscono insieme a fattori non genetici. Nonostante la scoraggiante complessità, si stanno compiendo progressi. I ricercatori stanno cercando i geni perché è probabile che siano una chiave vitale per decifrare ciò che va storto nel cervello nelle malattie mentali.
Il rilevamento di più geni, ciascuno dei quali contribuisce solo con un piccolo effetto, richiede campioni di grandi dimensioni e potenti tecnologie che possono associare variazioni genetiche alla malattia e quindi individuare i geni candidati tra i molti geni espressi nel cervello umano. E anche dopo che i geni di vulnerabilità alle malattie umane saranno stati trovati, saranno necessari strumenti sofisticati per scoprire cosa li attiva, per quali componenti cerebrali codificano e come influenzano il comportamento. La prospettiva di acquisire tale conoscenza molecolare rappresenta una grande speranza per l’ingegneria di nuove terapie.
Gli studi di collegamento si basano spesso sull’identificazione di famiglie ampie e densamente colpite in modo che i modelli di ereditarietà di sezioni di DNA note (chiamati “marcatori”) possano essere confrontati con la trasmissione familiare del disturbo. Se un marcatore noto può essere correlato alla presenza o all’assenza del disturbo, questo risultato restringe la posizione del gene sospetto.
Gli studi di linkage-disequilibrium in popolazioni isolate sfruttano la probabilità che i geni di suscettibilità per un particolare disturbo provenissero probabilmente da uno o pochi membri fondatori. Sia che l’isolamento sia geografico o culturale, ci sono meno individui nelle genealogie della comunità e quindi meno variazioni dei geni della malattia all’interno della popolazione. Questa variazione limitata facilita la ricerca. Inoltre, è probabile che i gruppi di marcatori che circondano ciascuno di questi geni di suscettibilità abbiano la stessa variazione limitata, il che semplifica ulteriormente l’identificazione.
Gli studi di associazione dipendono dall’ipotesi del ricercatore che uno o più geni specifici possano influenzare il disturbo. In questo tipo di studio, il ricercatore esamina se le persone con il disturbo hanno una versione diversa del gene rispetto a quelle senza il disturbo tra individui correlati o non imparentati.
L’evidenza suggerisce che i membri della famiglia non affetti possono condividere con i loro parenti malati geni che predispongono a caratteristiche comportamentali più lievi, ma qualitativamente simili. Ad esempio, alcuni parenti di persone con schizofrenia o
autismo possono presentare problemi cognitivi sottili. I membri della famiglia possono anche condividere anomalie biologiche che potrebbero essere indizi sulla componente genetica sottostante della malattia. Ad esempio, possono condividere firme chimiche rivelatrici nelle cellule dei circuiti cerebrali implicati. I ricercatori supportati dal NIMH stanno studiando tali famiglie per caratterizzare questi tratti comportamentali e biologici, nella speranza di rintracciare le variazioni nel progetto genetico che contribuiscono alla malattia.
È probabile che alcune varianti genetiche si attivino troppo o troppo poco o nel posto sbagliato. Ciò potrebbe interferire con il modo in cui funzionano le cellule cerebrali. Può anche influenzare il modo in cui le cellule migrano verso altre parti del cervello e si connettono tra loro durante lo sviluppo iniziale. NIMH ha avviato uno sforzo per espandere notevolmente la serie di strumenti disponibili per scoprire gli errori molecolari che producono malattie mentali.
Una risorsa vitale per fare questo, ora in fase di sviluppo, sarà un’infrastruttura scientifica condivisa chiamata Brain Molecular Anatomy Project (BMAP). Gli obiettivi di questo sforzo multidisciplinare sono di catalogare i geni che sono attivi in varie parti del cervello in diversi stadi di sviluppo e di rendere queste informazioni prontamente disponibili agli investigatori su una mappa basata sul Web.
Il cervello del topo è uno dei principali obiettivi iniziali di BMAP. Un atlante del cervello di topo digitale basato sul Web offrirà viste 3-D e 2-D di questo progetto biologico, coprendo diversi ceppi ed età degli animali. Oltre a far progredire le conoscenze di base, il database BMAP promette di migliorare la scienza clinica, fornendo nuove indicazioni per lo studio dell’espressione genica nel tessuto post mortem, per l’identificazione di geni candidati e una maggiore capacità di screening per individui che potrebbero essere a rischio di sviluppo disturbi cerebrali.
Una serie correlata di strumenti di sviluppo è incentrata anche sul mouse: identificare le basi neurali di comportamenti complessi. Il topo è diventato un modello fondamentale nello studio delle malattie umane perché gli scienziati hanno accesso a molti ceppi innati, ciascuno dei quali esprime caratteristiche fisiologiche e comportamentali distintive. I ricercatori possono ora inserire, eliminare o mutare i geni del topo, generare rapidamente una generazione che esprime il cambiamento e quindi vedere come influisce sul comportamento. Quando vengono scoperti geni legati alla malattia, verranno inseriti ed espressi nei topi per scoprire cosa fanno a livello molecolare, cellulare e comportamentale. I ricercatori saranno in grado di monitorare un’anomalia del cablaggio, un’anomalia della migrazione cellulare o un’altra anomalia che potrebbe portare a sintomi negli esseri umani. Fonte: National Institutes of Health (www.nih.gov)
